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再遭暴击,Intercept奥贝胆酸治疗PBC又陷肝病风险质疑

2020-10-15 10:00:17来源: 本站阅读次数:154953

近日(2020年10月9日),在Intercept收到FDA驳回其Ocaliva(奥贝胆酸)用于治疗NASH上市申请的完整回复信(CRL)的一个月前,FDA就已开始着手评估Ocaliva在其已获批的适应症--原发性胆源性胆管炎(PBC)患者中的潜在肝病风险。

该调查最早于今年5月启动,而Intercept在最近向SEC提交的最新季度报告中才披露。在FDA对奥贝胆酸进行调查消息放出后,Intercept的股价下跌了8%。

Intercept克里斯托弗·弗雷特斯(Christopher Frates)表示,正在与FDA合作进行为期12个月的评估,FDA发言人拒绝提供FAERS中发布的信息以外的任何其他信息。

该调查是最近几个月对Intercept的再次打击,今年6月,在在完全回复函(CRL)中,FDA拒绝了奥贝胆酸的用于NASH治疗的上市申请,FDA给出的理由是中期组织学终点数据代表的收益仍具有不确定性,建议Intercept提供正在进行的REGENREATE临床研究的后续有效性和安全性数据。

即便收到CRL,Intercept的首席执行官Mark Pruzanski在一份声明中指出:在审查过程中,FDA从未告知过Intercep,奥贝胆酸不能被加速批准,我们坚信, 迄今提交的数据均符合指导要求,并可以支持奥贝胆酸的正面收益特征。

奥贝胆酸

奥贝胆酸是一种强力的特异性法尼醇X受体(FXR)激动剂,由Intercept公司研发。奥贝胆酸在2016年5月被FDA有条件加速批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC),2016年12月12日又在欧盟批准上市,用于治疗同一适应症。而奥贝胆酸也是近20年来首个获批治疗PBC的药物。

此后,奥贝胆酸进行了NASH的新适应开发,并被FDA授予治疗NASH肝纤维化突破性药物资格。2019年9月Intercept公司向FDA提交了奥贝胆酸治疗NASH适应症的NDA申请。2029年11月,Intercept发布公告称FDA已经接受了NDA申请,并被授予优先审评资格。在2020年1月13日,Intercept又发布公告称推迟了PDUFA的日期。作为第一个能成功改善NASH肝纤维化的大型Ⅲ期临床试验,奥贝胆酸实属不易,但事与愿违,奥贝胆酸终究还是辜负了大众的期望,被FDA无情拒绝。

早有隐患

事实上,Intercept公司一直深受奥贝胆酸的安全性困扰。在Ocaliva获批上市的13个月内,FDA通过自己的不良事件报告系统已经收到药物相关的19例死亡报告和11例严重肝损伤报告。FDA还指出,一些轻度PBC患者如果未按照正确剂量使用药物,也会导致病情加重。

虽然难以评估奥贝胆酸治疗PBC的风险,但FDA在2018年初在奥贝胆酸的说明书中还是加上了黑框警告,要求该公司突出奥贝胆酸正确用量,其中强调了在中度和重度肝损害的患者中,奥贝胆酸会有肝失代偿及肝衰竭的风险。

另外,就NASH这一病因复杂未明的代谢综合症来看,即便奥贝胆酸作为首个挺过NASH临床Ⅲ期的新药产品光环加身,但遭到FDA的拒批也并不令人意外。奥贝胆酸作为一种核受体,FXR能够调节身体中多种器官的功能,激活多种基因的表达。这意味着FXR激动剂在治疗患者的同时,也会对身体其它器官产生副作用。因此在接受奥贝胆酸治疗的NASH患者中,就有出现严重的瘙痒症和血脂可逆性异常等副作用,在高剂量组中,发生瘙痒的患者比例高达51%,中重度瘙痒的发生率高达28%。此外,高剂量组中还有17%的病人发生LDL升高。

结语

目前,奥贝胆酸除了没能开拓NASH的这一新适应症外,在PBC中也自身难保,安全性问题频发。而基于奥贝胆酸本身所存在的缺陷,最终能否在这两个疾病中走多远,还有待进事件进一步发展。
来源:药融圈 https://mp.weixin.qq.com/s/vw4WVUQ-YVp6SwrZtgRLZA






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